Biologia della Cellula Tumorale

Attività di Ricerca
Le attività incentrate su "Biologia della Cellula Tumorale" riguardano aspetti sia di ricerca di base che traslazionale nell’ambito dell’oncologia molecolare, perseguendo tre principali linee di ricerca tra loro collegate.

1. Funzioni e disfunzioni del pathway Hedgehog-GLI

Il pathway Hedgehog-GLI è fondamentale nella regolazione dell’organogenesi nei vertebrati, e la sua attivazione aberrante è implicata molti tipi di tumori, tra i quali tumori della pelle, cervello e pancreas. Il nostro gruppo è interessato ad identificare i meccanismi molecolari mediante i quali il pathway Hedgehog-GLI è in grado di controllare la crescita e la progressione tumorale. Utilizzando modelli murini e colture primarie derivate dai pazienti, abbiamo mostrato che la perdita di p53 o l’attivazione della fosfatasi WIP1 contribuiscono ad aumentare l’attività di GLI1 promuovendo una proliferazione cellulare incontrollata. Abbiamo scoperto che nel melanoma questo avviene tramite l’attivazione dell’asse molecolare E2F1-iASPP. Al momento stiamo investigando il ruolo del pathway di Hedgehog nell’ immunoevasione e nel processo metastatico. Il fine ultimo di questi studi è comprendere i meccanismi molecolari della progressione neoplastica mediati da Hedgehog-GLI e identificare nuovi biomarcatori e bersagli molecolari per strategie terapeutiche personalizzate.

2. Sviluppo di nuovi inibitori del pathway Hedgehog-GLI

Il pathway Hedgehog-GLI è considerato un promettente bersaglio farmacologico per lo sviluppo di inibitori specifici con attività antitumorale. Esistono due tipi fondamentali di inibitori del pathway: quelli che hanno come bersaglio il recettore transmembrana Smoothened (Smo) e gli inibitori dei fattori di trascrizione GLI. Il nostro gruppo ha recentemente caratterizzato uno dei più potenti antagonisti di Smo conosciuti fino ad ora, che blocca la proliferazione tumorale mediante induzione di stress replicativo e catastrofe mitotica. Le ricerche in corso sono focalizzate allo sviluppo e alla caratterizzazione di molecole in grado di interferire con l’attività dei fattori di trascrizione GLI, gli effettori finali del pathway, al fine di colpire tumori con attivazione canonica e non canonica di Hedgehog e limitare meccanismi di resistenza tipici degli inibitori di Smo.

3. Le cellule staminali del cancro

Le cancer stem cells (CSCs) sono alla base dello sviluppo tumorale, della progressione metastatica e della chemioresistenza. Pertanto sono considerate importanti bersagli per terapie volte ad eradicare la malattia neoplastica. La comprensione dei meccanismi molecolari che regolano le caratteristiche delle CSCs, quali il self-renewal, la tumorigenicità e la capacità differenziativa, è fondamentale per lo sviluppo di strategie terapeutiche efficaci. Questo è uno dei goal del nostro team, perseguito mediante l’utilizzo di CSCs derivate da tumori umani, in particolare da melanoma. Un importante traguardo del nostro team è stata l’identificazione di SOX2 come fattore di staminalità nel melanoma e la dimostrazione che il suo silenziamento determina l’esaurimento di CSCs. Le ricerche in corso sono volte ad investigare i meccanismi alla base dell’acquisizione della resistenza alle terapie farmacologiche convenzionali mediata da SOX2, con particolare attenzione all’attivazione non canonica di alcune vie di segnalazione chiave della staminalità, tra cui lo stesso pathway Hedgehog-GLI. Inoltre, stiamo analizzando il programma molecolare indotto da SOX2 e da GLI1, con lo scopo di identificare nuovi target terapeutici per colpire selettivamente le CSCs minimizzando gli effetti a carico della cellule staminali normali.

Per saperne di più
dott. Barbara Stecca
email: b.stecca@ispro.toscana.it
ORCID ID: 0000-0003-1197-1622

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